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Investigação
Projectos Terminados
Tuberculose em pacientes diabéticos: bases biológicas para o aumento da susceptibilidade
Instituição Financiadora: FCT - Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Ref:PTDC/DTP-PIC/0747/2012
Investigador Principal:
Equipa:
Instituições Participantes: ISPUP; FMUP; FCUP; UM;
Data de início: 2013-07-01
Data de fim: 2015-06-30
Resumo:
Estudos epidemiológicos mostraram que os doentes com Diabetes Melitus (DM) apresentam um risco três vezes superior de
desenvolver tuberculose (TB) ativa, o que estabelece uma relação entre ambas. Dado que a DM está a aumentar rapidamente,
mesmo em países em desenvolvimento, onde a exposição à tuberculose é mais provável, torna-se um sério risco ao controlo de
TB. Um outro aspeto preocupante relaciona-se com a observação de que os doentes diabéticos apresentem um maior tempo de
conversão de cultura positiva e taxas superiores de não resposta ao tratamento da TB.
Atualmente, as estratégias propostas para melhorar o controlo da TB incluem intervenções em grupos de risco específicos.
Torna-se assim necessário identificar e caracterizar os fatores que determinam o risco de TB para desta forma direcionar os
recursos e as intervenções para os grupos mais suscetíveis de contrair e transmitir TB.
No que respeita à DM, e às possíveis razões do observado aumento de suscetibilidade à TB, que podem passar por
predisposição genética e/ou por fatores sociais, é de realçar que se observou que entre os doentes diabéticos a TB surge
predominantemente em indivíduos com uma concentração de hemoglobina A1c (HbA1c) superior a 7% (ou seja, em indivíduos
que não estão adequadamente controlados para a DM). Note-se que estudo em doentes diabéticos se verificou uma correlação
direta entre a hiperglicemia crónica e alterações no sistema imunológico. De facto, tem-se acumulado evidência que mostra
que inflamação ligeira crónica e ativação do sistema imunológico inato estão implicadas na patogénese da TB potencialmente
comprometendo a capacidade de resposta a patogénicos. Há duas características bem definidas do sistema imunológico,
frequentemente presentes em doentes DM, que podem ser determinantes na suscetibilidade acrescida à TB:
1-Metabolismo de eicosanóides alterado: a produção adequada de eicosanoides, particularmente de leucotrienos (LT) e de
prostagladinas (PG), é essencial para o estabelecimento de uma resposta imunológica inata protetora. Alteração nos níveis de
algumas destas moléculas (PGE2 e LTB4; ver anexo2) está claramente associada à morte de macrófagos infetados e/ou
neutrófilos por necrose em vez de por apoptose, o que atrasa o estabelecimento de uma resposta protetora contra TB. A
produção destas moléculas está desregulada em doentes com DM.
2-Produção desregulada de citocinas: a produção excessiva de citocinas pro-inflamatórias tem sido repetidamente descrita em
doentes com DM. Apesar da produção destas citocinas ser essencial para o estabelecimento de uma resposta imunológica
protetora contra TB, em excesso sabe-se que é deletéria por promoção do crescimento bacteriano.
Objetivos
Estudar de que forma as alterações do sistema imunológico dos doentes com DM pode interferir com a resposta a antigénios
micobacterianos e de que forma esta se correlaciona com o aumento de suscetibilidade destes doentes em desenvolverem TB
ativa, com a demora na conversão da cultura e na eficiência do tratamento.
Participantes e medidas
O estudo incidirá em quatro grupos de indivíduos: saudáveis, apenas com DM, apenas com TB e com DM e TB. As
características sociodemográficas, os fatores de risco conhecidos associados a TB e a DM e o índice de massa corporal serão
documentados na altura do recrutamento para o estudo. A presença de HIV será monitorizada por análise sanguínea. A
presença de TB latente será avaliada pelos testes da tuberculina e do IFNg. Será efetuado um estudo detalhado do perfil
glicémico e lipídico de todos os indivíduos. Por fim, serão investigados parâmetros específicos da resposta imunológica a
estímulos com antigénios micobacterianos: a produção de LTB4 e de PGE2 por neutrófilos e macrófagos, a razão
necrose/apoptose destas células, e o perfil de citocinas produzidas pelos leucócitos periféricos.
Na região norte de Portugal há 23 centros de atendimento para TB que diagnosticam e tratam cerca de 1000 novos doentes
por ano. Todos estes centros foram contactados e 20 já anuíram em participar no estudo. Nestes centros todos os doentes com
TB com idade superior a 18 anos serão prospectivamente identificados (a presença de diabetes será estabelecida aquando do
recrutamento). O diagnóstico de TB será baseado no isolamento de Mycobacterium tuberculosis. Os indivíduos saudáveis e os
doentes diabéticos sem suspeita de TB serão selecionados aleatoriamente das listas dos médicos de família dos centros de
saúde da mesma área dos centros de atendimento de tuberculose.
O estudo que aqui se propõe originará evidência que pode levar a que se proponham medidas de intervenção específicas em
doentes diabéticos de modo a prevenir e/ou tratar a TB. Compreender os mecanismos que dificultam o tratamento de TB
nestes doentes permitirá adotar as medidas clínicas adequadas para melhorar o sucesso das terapias.




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